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LES LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ASPETTI EPIDEMIOLOGICI ASPETTI EZIOPATOGENETICI ASPETTI CLINICI ASPETTI DIAGNOSTICI ASPETTI TERAPEUTICI E PROGNOSTICI BIBLIOGRAFIA _____________________________________ LES: ASPETTI EPIDEMIOLOGICI Il Lupus
Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica, ad
eziologia sconosciuta e a patogenesi autoimmunitaria. Sul piano clinico, la
malattia è caratterizzata dall'interessamento, anche non contemporaneo, di
numerosi organi ed apparati e da un decorso talvolta evolutivo, con andamento
"relapsing-remitting". Il LES colpisce
prevalentemente donne in età fertile, con un rapporto sesso femminile vs
sesso maschile di 9:1. L'età d'insorgenza più frequente della malattia è
compresa tra i 25 e i 40 anni. La prevalenza della malattia, inoltre, risulta estremamente variabile nei
diversi gruppi etnici; da vari studi epidemiologici infatti, emergono valori
da 12,5 su 100.000 abitanti, in Inghilterra, fino a LES: ASPETTI EZIOPATOGENETICI L'eziologia
del LES rimane a tutt'oggi sconosciuta. E' noto tuttavia che, in soggetti geneticamente
predisposti, l'azione di uno o più fattori scatenanti, favorisce fenomeni di
disregolazione del sistema immunitario che sono alla base della patogenesi
della malattia. La maggior
frequenza della malattia nel sesso femminile e nell'età che coincide con il
periodo fertile rappresenta un elemento a favore del ruolo degli ormoni
sessuali femminili come fattori predisponenti alla comparsa del LES.
Tuttavia, il ruolo della terapia estroprogestinica
ed in particolare degli estrogeni, come fattori scatenanti del LES, risulta
ad oggi controverso. Tradizionalmente, infatti, la somministrazione di
estrogeni è stata associata ad aumento del rischio di riacutizzazione di
malattia, tuttavia recentemente alcuni studi hanno negato tale ruolo. Pertanto, in
assenza di anticorpi antifosfolipidi, la presenza di LES non rappresenta
controindicazione assoluta all’assunzione di estroprogestinici. I raggi UV,
in particolare i raggi UVB, sono in grado di modificare la struttura del DNA.
I raggi UV sono in grado, inoltre,
di alterare la funzione linfocitaria,
mediante lo stimolo alla produzione di citochine da parte dei cheratinociti
cutanei. Alcuni
farmaci (idralazina, isoniazide, α-metildopa, procainamide)
possono indurre forme di malattia lupus-like, comunemente
note come lupus da farmaci. Tali forme, che tipicamente recedono quando venga
interrotta la somministrazione del farmaco, sono caratterizzate da un decorso
clinico benigno e dall'assenza di coinvolgimento renale o neurologico. A
questo proposito, sono da segnalare forme LES-like
da farmaci anti-TNFalfa. Recentemente, è stata dimostrata
l'insorgenza di Lupus Eritematoso cutaneo subacuto (LECS), in soggetti
geneticamente predisposti, in seguito all'assunzione di tiazidi, piroxicam, penicillamina, aldactone, griseofulvina, procainamide. Fattori predisponenti e
fattori scatenanti, come descritto sopra, sono responsabili della perdita di
regolazione della risposta immunitaria. L'espansione di linfociti
T autorettivi, con perdita di tolleranza nei confronti del self e
l'attivazione policlonale di linfociti B con produzione di autoanticorpi e
formazione di immunocomplessi, rappresentano gli aspetti patogenetici
fondamentali del LES. Il LES è caratterizzato
dalla produzione di un ampio spettro di autoanticorpi diretti contro antigeni
self, non organo-specifici. Le strutture cellulari che rappresentano il bersaglio della produzione di
autoanticorpi sembrano divenire accessibili alle cellule del sistema
immunitario in seguito al verificarsi di processi apoptotici.
E' possibile che il ruolo dei fattori scatenanti possa consistere, in
individui geneticamente predisposti, nel facilitare tali fenomeni apoptici. E'
stato dimostrato, ad esempio, che alcuni autoantigeni divengono accessibili
sulla superficie di cheratinociti apoptotici, dopo esposizione a raggi UV. Gli
autoanticorpi diretti contro strutture nucleari (antinuclear
antibody o ANA) sono di gran lunga i più comuni. Il loro significato è tuttavia poco specifico, in quanto
potenzialmente presenti in un gran numero di condizioni morbose. Tra gli anticorpi diretti contro
strutture nucleari sono individuabili alcune specificità. Gli autoanticorpi
anti-DNA presenti in soggetti affetti da LES sono generalmente di tipo IgG e ad alta affinità per il DNA a doppia elica (anti-double stranded DNA o anti-dsDNA). Il gruppo degli anticorpi diretti contro
antigeni nucleari estraibili in soluzione salina (extractable
nuclear antigens o ENA) è rappresentato da un vasto
pannello di autoanticorpi, tra cui: anti-Sm
(diretti contro un complesso di ribonucleoproteine
nucleari), anti-nRNP (diretti contro altre ribonucleoproteine in parte correlate all'antigene Sm), anti-SSA/Ro e anti-SSB/La
(diretti contro antigeni localizzati a livello citoplasmatico e nucleare). Oltre al
vasto gruppo degli ANA, esistono poi anticorpi anticitoplasmatici, tra cui
gli anti-proteina P ribosomiale, anticorpi diretti
contro antigeni cellulari di superficie (anti-eritrociti, anti-leucociti,
anti-piastrine), anticorpi anti-fosfolipidi, che comprendono l'anticoagulante
lupico (lupus anticoagulant
o LAC) e gli anticorpi anti-cardiolipina. Gli autoanticorpi possono
causare danno attraverso vari meccanismi: danno mediato da immunocoplessi,
azione diretta su antigeni di superficie cellulari, interferenza con
meccanismi intracellulari. Tradizionalmente
il LES è considerato una malattia caratterizzata da una patogenesi mediata da
immunocomplessi. Tali immunocomplessi, come noto, sono stati dimostrati nel
siero di pazienti affetti da LES e nel contesto di vari organi (soprattutto
cute e reni). L'ipocomplementemia inoltre, è di frequente riscontro nel
siero di tali pazienti e correla con l’attività di malattia, soprattutto a livello renale. La clearance degli immunocomplessi infine, risulta ridotta
nei soggetti affetti da LES. Tale fenomeno risulta essere connesso ad una riduzione dell'affinità del
recettore per il frammento cristallizzabile (presente sulla superficie di
monociti, macrofagi e granulociti neutrofili) delle IgG. Gli
autoanticorpi, inoltre, possono
causare danno per azione diretta contro antigeni presenti sulla superficie
cellulare di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, con meccanismi di
tipo citolitico. La presenza
di linfociti B attivati è stata dimostrata nel sangue periferico di pazienti
con LES. I linfociti B appaiono avere
un’aumentata capacità di proliferare e
di secernere spontaneamente immunoglobuline (tra cui gli autoanticorpi). Il
livello di produzione di immunoglobuline appare ben correlato con l'attività
di malattia. La presenza di ipergammaglobulinemia,
come noto, è di frequente riscontro nel siero di soggetti con LES. LES: ASPETTI CLINICI Il LES è una
patologia a carattere sistemico, che può interessare diversi organi ed
apparati, anche non contemporaneamente, con una grande variabilità
sintomatologica. Le manifestazioni
d'esordio della malattia possono consistere in sintomi aspecifici come
astenia, dimagrimento e febbre. Le manifestazioni d'organo più frequenti sono
invece rappresentate dall'interessamento articolare, di tipo algico o
francamente artritico e dall'interessamento muco-cutaneo. Il coinvolgimento
renale ed il coinvolgimento neurologico hanno, invece, un importante valore
prognostico negativo. Altri
interessamenti d'organo caratteristici dei pazienti con LES, sono
rappresentati dal coinvolgimento ematologico (anemia, leucopenia,
piastrinopenia), pleurico e pericardico. Interessamento articolare e muscolare Le
manifestazioni articolari rappresentano l'interessamento d'organo più
frequente in corso di LES. Le artralgie, in particolare, sono presenti in più
del 70% dei casi e possono rappresentare il sintomo d'esordio della malattia.
Le artriti invece, hanno
tipicamente distribuzione simmetrica, con localizzazione poliarticolare,
a livello di piccole e grandi articolazioni. Più frequentemente, tra le grandi articolazioni sono
coinvolte polsi e ginocchia, tra le piccole articolazioni le interfalangee
prossimali delle mani. Meno
frequentemente invece, sono interessate le articolazioni di spalle, gomiti,
caviglie e polsi. Tale
sintomatologia è frequentemente associata a rigidità mattutina di breve
durata. L'aspetto radiologico invece,
è caratteristicamente non erosivo. La discrepanza tra sintomatologia (spesso
molto grave) e modificazioni articolari rilevabili con metodiche di imaging (spesso
molto modeste, aspecifiche o assenti), rappresenta un elemento caratteristico
dell'interessamento articolare in corso di LES. Tale aspetto, inoltre, può
rivelarsi importante nella diagnostica differenziale con altre patologie con
interessamento articolare e, in particolare, con l'artrite reumatoide. In circa il 10-15% dei casi, invece,
l'artropatia in corso di LES evolve verso una forma detta S. di Jaccoud, caratterizzata da sublussazioni e deformità
articolari gravi. Le sublussazioni di cui sopra, tuttavia, possono essere
facilmente ridotte, in quanto non dovute ad anchilosi articolare ma,
tipicamente, ad interessamento delle strutture periarticolari.
In questo contesto, in una ridotta
percentuale di casi, in corso di LES possono verificarsi gravi interessamenti
dei tendini, talvolta fino alla rottura. In una
ridotta percentuale di casi di LES (circa il 30%), possono essere presenti
anche mialgie e, in un numero ancor minore di casi, miosite. Tale miopatia può essere direttamente correlata
alla malattia, oppure essere di origine iatrogena, conseguente all'utilizzo
prolungato di corticosteroidi. Anche la
necrosi ossea della testa femorale, associata a grave sintomatologia dolorosa
e a limitazione funzionale, può rappresentare una manifestazione correlata ad
interessamento vasculitico dei vasi tributari della
struttura ossea. Tuttavia l'uso
prolungato di corticosteroidi può contribuire allo sviluppo di tale manifestazione. Interessamento cutaneo La cute,
dopo le articolazioni, rappresenta l'organo più frequentemente interessato in
corso di LES. le manifestazioni cutanee sono classicamente distinte in
aspecifiche e specifiche/diagnostiche. Le manifestazioni cutanee
aspecifiche, principalmente dovute ad interessamento vasculitico dei vasi
cutanei o sottocutanei, sono più frequentemente rappresentate dall'orticaria
vasculite e dalla porpora palpabile. I pomfi dell'orticaria vasculite in
corso di LES sono tipicamente di lunga durata (48-72 ore). L'esame
istopatologico su prelievi bioptici di tali lesioni, rivela aspetti di
vasculite leucocitoclastica sostenuta da depositi perivascolari di
immunoglobuline e frazioni del complemento. Le lesioni purpuriche invece,
tipicamente di piccole dimensioni, si trovano localizzate a livello degli arti inferiori. L'interessamento
vasculitico può determinare inoltre, più raramente, noduli sottocutanei,
livedo reticularis, piccoli infarti dermici, ulcere croniche, necrosi,
tromoflebiti. L'alopecia non
cicatriziale è un'altra lesione aspecifica che può accompagnare il LES. Tale
alopecia è caratterizzata da una distribuzione diffusa o circoscritta alla
regione fronto-parietale. I capelli, nell'ambito di queste lesioni, appaiono
corti e sottili. L'alopecia
non cicatriziale si accompagna alle fasi di attività della malattia e tende a
risolversi spontaneamente durante le fasi di remissione. Le manifestazioni cutanee
specifiche e diagnostiche, invece, sono rappresentate dal Lupus Eritematoso
cutaneo cronico, subacuto e acuto . Il Lupus Eritematoso
cutaneo cronico è principalmente rappresentato dalla forma discoide (Lupus
Eritematoso Discoide o LED). Tale forma si presenta più frequentemente con una
o poche lesioni al volto, all'orecchio esterno o al cuoio capelluto o, molto
raramente, in corrispondenza delle superfici palmari e plantari (variante
localizzata). In una ridotta percentuale di casi, invece, la malattia
presenta un numero elevato di lesioni cutanee, localizzate al terzo superiore
del tronco e agli arti (variante generalizzata). Il LED si presenta
tipicamente con un eritema violaceo, da rallentamento, con una modesta
componente infiltrativa. Tale aspetto evolve in un'ipercheratosi detta
"a chiodi da tappezziere", per la presenza di formazioni cornee,
con aspetto appunto a chiodo, sulla faccia ventrale dei follicoli
pilo-sebacei. L'asportazione di tali follicoli, inoltre, risulta tipicamente
dolorosa per la presenza di iperalgesia cutanea. Più tardivamente, nell'ambito delle stesse
lesioni, può comparire atrofia, con distribuzione centrifuga. Nell'ambito del cuoio capelluto, tale forma
assume l'aspetto di alopecia cicatriziale. I pazienti con LED, soprattutto
nella variante generalizzata, possono presentare eritema e teleangectasie
periungueali associate a
microemorragie puntiformi. Tali lesioni possono rappresentare un indice
prognostico ed evolutivo di particolare gravità. I pazienti con LED
possono manifestare gravi riacutizzazioni delle manifestazioni cutanee in
seguito a fotoesposizione. Il LED rappresenta la
manifestazione iniziale nel 6-10% dei casi di LES. Solo la variante
generalizzata di LED può associarsi ad impegno sistemico. Varianti
molto più rare di LE cutaneo cronico, sono rappresentate dal LE discoide
ipertrofico o verrucoso (con prevalenza dell'aspetto ipercheratosico),
dalla variante tumida (con prevalenza dell'aspetto infiltrativo),
dalla forma erosiva, dal chilblain lupus o
lupus-gelone (con lesioni infiltrative violacee
delle dita delle mani e dei piedi e
del volto scatenate dall'esposizione
a basse temperature). Alle manifestazioni
cutanee del LED, può associarsi la panniculite lupica, caratterizzata da
lesioni nodulari sottocutanee. In corso di LED inoltre, possono manifestarsi
lesioni mucosali, più frequentemente a livello del cavo orale. Tale
interessamento assume inizialmente aspetto eritematoso, infiltrato,
fortemente dolente, con un'evoluzione verso aspetti ipercheratosici
periferici e depressione della zona centrale fino all'ulcerazione. Il Lupus Eritematoso
cutaneo subacuto (LECS) si caratterizza per la presenza di piccole lesioni
eritematose, desquamanti, localizzate prevalentemente alla superficie
estensoria degli arti superiori ed al terzo superiore del tronco (senza
interessamento del volto). Tali lesioni tendono ad estendersi
progressivamente, evolvendo in 2 possibili varianti morfologiche. La variante
papulo-squamosa (o psoriasi-like), è caratterizzata dal confluire delle
suddette lesioni a formare aspetti "a reticolato" con forte
componente desquamante. La variante anulare-policiclica, invece, è caratterizzata dall'estendersi
delle lesioni iniziali, con risoluzione nella zona centrale (aspetto anulare)
e tendenza alla confluenza (aspetto policiclico). Il LECS si associa solo
raramente a manifestazioni viscerali gravi (interessamento neurologico o
renale). Raramente le manifestazioni di LECS possono coesistere con lesioni
caratteristiche di LED o Lupus Eritematoso cutaneo acuto. IL LECS inoltre, può associarsi ad altre
malattie autoimmuni (S. di Sjogren, Artrite
Reumatoide, Tiroidite di Hashimoto), ad alcune
malattie dermatologiche ed a neoplasie maligne. Un aggravamento delle
manifestazioni cutanee di LECS può verificarsi in seguito a fotoesposizione o stress emotivi. Il Lupus
Eritematoso cutaneo acuto può essere rappresentato più frequentemente da un
eritema malare (eritema a farfalla), più raramente
da una dermatite eritemato-papulo-maculosa diffusa
o dal cosiddetto lupus bolloso. L'eritema
malare interessa le regioni zigomatiche, risparmiando tipicamente i solchi
naso-genieni. Tale eritema persiste solitamente per periodi brevi (ore o
giorni) e scompare permettendo una completa restitutio ad integrum della superficie cutanea. La dermatite
eritemato papulo-maculosa invece, è caratterizzata da numerose lesioni
eritemato-purpuriche al volto, al terzo superiore del tronco, alla superficie
estensoria degli arti ed al dorso delle mani. La variante bollosa infine,
interessa soprattutto soggetti di sesso maschile, si presenta con lesioni
vescicolo-bollose a livello della parte superiore del tronco e del collo. Tali
lesioni possono essere piccole e disposte su un fondo eritemato-edematoso
(come nella dermatite erpetiforme) o più ampie ed a contenuto siero-ematico
(come nel pemfigoide bolloso). E' necessario ricordare, tuttavia, che lesioni di tipo bolloso possono essere
presenti in tutte le forme di LES con interessamento cutaneo. Il Lupus
Eritematoso cutaneo acuto risulta essere fortemente associato alle fasi di riacutizzazione
della malattia a livello sistemico. Interessamento renale L'impegno
renale in corso di LES rappresenta, insieme all'impegno neurologico, un
importante indice di gravità di malattia, associato a negatività prognostica
ed evolutività del quadro. Esistono tuttavia, ad
oggi, terapie in grado di modificare la storia naturale della malattia,
soprattutto quando l’intervento è sufficientemente tempestivo. In questo
contesto, il livello di interessamento renale è estremamente variabile e la valutazione
mediante studio istopatologico di campione bioptico
riveste un'importanza cruciale. Le manifestazioni cliniche
dell'interessamento renale in corso di LES, possono essere rappresentate da
proteinuria ed ematuria asintomatiche, sindrome nefritica (insufficienza
renale acuta, ipertensione arteriosa), sindrome nefrosica (proteinuria, ipoproteinemia, edemi), glomerulonefrite
a rapida evoluzione, insufficienza renale cronica. L'esordio
clinico della nefropatia lupica è estremamente
variabile. Il paziente può presentare proteinuria asintomatica o ematuria
intermittente. In una percentuale abbastanza elevata di casi tuttavia, la
manifestazione d'esordio può essere rappresentata dalla sindrome
nefrosica; in una percentuale minore
di casi invece, dalla sindrome nefritica o dall'insufficienza renale acuta. La
valutazione della gravità dell'interessamento renale si basa tuttavia, come
detto, sulla valutazione istopatologica. In base a
tale valutazione, si distinguono 6 classi istologiche (vedi TABELLA I) TABELLA I. Classi
istologiche per la valutazione dell'impegno renale in corso di LES
Le alterazioni
dimostrabili a livello istopatologico, si associano
spesso ad un certo tipo di manifestazione cliniche. In particolare nelle prime due classi, il paziente può
presentare a livello urinario alterazioni modeste (proteinuria lieve e
microematuria) o assenti. La funzione renale è generalmente ben conservata. I
pazienti con lesioni renali documentate di classe III invece, presentano
franca proteinuria e microematuria e, in una ridotta percentuale di casi,
sviluppano sindrome nefrosica o insufficienza renale. Non di rado sono
evidenziabili ridotti livelli di complemento. I pazienti con lesioni di
classe IV presentano aspetti clinici più gravi. Possono essere presenti ipertensione
arteriosa e insufficienza renale di grado variabile. A livello istologico, l'ipercellularità
endocapillare, la necrosi fibrinoide, i depositi di materiale ialino, gli
infiltrati interstiziali ed altri aspetti morfologici caratteristici,
rappresentano validi indici di attività di malattia. La presenza di sclerosi
glomerulare, semilune fibrose, fibrosi interstiziale ed atrofia tubulare,
rappresentano invece indici di cronicità della malattia. La dimostrazione
della presenza di lesioni con caratteristiche di attività, riveste una
notevole importanza pratica ai fini della scelta dell'approccio terapeutico,
che sarà, in questo caso, tanto più tempestivo ed aggressivo. L'interessamento renale
in corso di LES può essere rappresentato, a livello anatomo-patologico, da
lesioni vascolari non dissimili da quelle presenti in corso di ipertensione
maligna o porpora trombotica trombocitopenica. Queste lesioni sono caratterizzate da un danno
endoteliale e da frequenti occlusioni del vaso. Interessamento neurologico Nel LES le
manifestazioni neurologiche sono relativamente frequenti e sembrano interessare,
anche se in forme subcliniche, oltre il 50% dei pazienti. Analogamente
a quanto ricordato a proposito dell'interessamento renale, l'impegno
neurologico in corso di LES è associato ad una prognosi sfavorevole. Anche l'interessamento neurologico, pertanto,
richiede una diagnosi quanto mai precoce ed un trattamento aggressivo. L'impegno
neurologico in corso di LES può essere direttamente dovuto al danno causato
dalla malattia sul sistema nervoso centrale, essere causato da sindromi
sistemiche dovute all'interessamento di altri organi (uremia, ipertensione arteriosa,
etc... ), rientrare nell'ambito di una sindrome da
anticorpi antifosfolipidi secondaria, oppure essere secondario a complicanze
infettive della malattia di base (connesse ad esempio alla terapia
immunosoppressiva). La lesione
neurologica primitivamente dovuta alla malattia può essere rappresentata da
un danno di tipo vasculitico. In questo caso il
danno sarebbe dovuto ad eventi ischemici o emorragici direttamente connessi
alla vasculite. Più recentemente è stato ipotizzato
che alla base delle manifestazioni neuropsichiatriche vi siano alterazioni di
flusso verosimilmente sostenute da anticorpi diretti contro cellule neuronali
(anticorpi antineuronali) o anticorpi anti-N-methyl-D-aspartate
(NMDA) receptor (NR2). Questi ultimi, in
particolare, sono stati associati alle disfunzioni cognitive ed alle
manifestazioni psichiatriche di LES. La
proteina P ribosomiale è un altro anticorpo che è
stato dimostrato nel siero di pazienti con manifestazioni di tipo
psichiatrico in corso di LES. In corso di sindrome da
anticorpi antifosfolipidi secondaria invece, come noto, il danno alla base
della lesione neurologica (per lo più di tipo ischemico focale), è di tipo
trombotico. Nel TABELLA II.
Manifestazioni neurologiche in corso di LES (American College of
Rheumatology. 1999)
Le manifestazioni di tipo
diffuso consistono principalmente in perdita della memoria e delle funzioni
cognitive superiori o in psicosi (sindromi ansiose e depressive, forme
paranoidi, schizofrenia). Manifestazione di
alterazioni diffuse o focali del SNC (anche di tipo ischemico), appare essere
la cefalea, in tutte le sue forme. Le
manifestazioni focali invece, possono rappresentare fenomeni isolati o
precedere espressioni cliniche a carattere diffuso. Tra queste l'epilessia risulta essere relativamente
frequente, sia come piccolo male che come grande male. Le lesioni dei nervi cranici, con
tutte le relative manifestazioni cliniche possibili (disturbi della vista o
dell'accomodamento oculare, disturbi dell'udito o dell'equilibrio, paralisi
dei muscoli innervati dal faciale, nevralgia
trigeminale, etc...), rappresentano altre possibili
manifestazioni focali di malattia. L'interessamento del midollo spinale,
seppur molto raro, può manifestarsi invece come mielite traversa. Interessamento cardiaco L'impegno
cardiaco in corso di LES è rappresentato più frequentemente da pericardite e più raramente da endocardite,
miocardiopatia o vasculopatia coronarica. La
pericardite, talvolta associata a versamento, può manifestarsi con dispnea e
dolore toracico esacerbato dai movimenti e dal respiro ed è documentabile sul
piano elettrocardiografico (sopraslivellamento del
tratto ST ed inversione delle onde T) ed ecografico (slaminamento,
ispessimento dei foglietti pericardici o evidenza di versamento). L'endocardio
può essere interessato da un particolare quadro di endocardite, detta
verrucosa atipica (o endocaridte di Libman Sacks). Studi
recenti hanno dimostrato un'associazione importante tra questa forma e la presenza di anticorpi antifosfolipidi.
L'interessamento
del miocardio può consistere in una miocardite o in alterazioni funzionali. La miocardite, che sembra essere dovuta principalmente
ad una vasculite dei piccoli rami delle arterie coronariche, può manifestarsi
con tachicardia ed aumento degli enzimi miocardio-specifici ematici e può
arrivare a determinare scompenso cardiaco. Le alterazioni funzionali invece, sono rappresentate
principalmente da turbe del ritmo o della funzione meccanica cardiaca, in
assenza di segni evidenti di flogosi. La vasculite
dei vasi coronarici può determinare ischemie regionali del tessuto miocardico.
L'aspetto istopatologico delle
lesioni è frequentemente di tipo aterosclerotico e, non raramente,
trombotico, soprattutto in corso di S. da anticorpi antifosfolipidi
secondaria. Interessamento ematologico Le
manifestazioni ematologiche di frequente riscontro in corso di LES,
consistono principalmente nella presenza di anemia, leucopenia,
piastrinopenia. Tali elementi
rappresentano non di rado la manifestazione d'esordio della malattia. Inoltre, soprattutto
nelle fasi avanzate della malattia, rappresentano un buon indice del livello
di attività della malattia, in quanto espressione dei danni dovuti alla
flogosi a livello midollare (sulla produzione delle cellule ematiche) e a
livello periferico (sulla sopravvivenza delle cellule ematiche). L'anemia si manifesta in
più del 50% dei pazienti con LES. Una notevole percentuale di questi pazienti presenta un'anemia normocitico-normocromica dovuta a deficit dell’emopoiesi
a livello midollare secondaria allo stato flogistico. E’ stata anche
dimostrata un’anemia da flogosi cronica, dovuta soprattutto all'impossibilità
di trasferire efficacemente il ferro agli eritrolasti.
Quest'ultimo fenomeno sembra essere dovuto all'aumentato assorbimento del
ferro da parte dei macrofagi, stimolato dalle citochine
infiammatorie. Più raramente, in corso di LES, si verifica la presenza di
anemia microcitico-ipocromica, propriamente ferro-carenziale. Tale
forma, se presente, deve far temere un sanguinamento in atto a livello
gastroenterico, potenzialmente riconducibile a forme ulcerative da steroidi o
abuso di FANS. La forma più caratteristica e temibile in corso di LES, tuttavia,
è l'anemia emolitica autoimmune. Tale forma
è dovuta all'azione diretta di distruzione dei globuli rossi da parte
della malattia, attraverso meccanismi anticorpo-mediati. L'aumento dei reticolociti,
la diminuzione dell'aptoglobina e l'aumento della
bilirubina indiretta e dei livelli di LDH circolanti, sono elementi
caratteristici della forma di origine emolitica. L'elemento diagnostico fondamentale, tuttavia, è
rappresentato dalla positività del
Test di Coombs. Tale test mette in evidenza la presenza di anticorpi o
frazioni del complemento legate alla superficie dei globuli rossi. Gli autoanticorpi diretti contro i
globuli rossi possono essere anticorpi caldi (spesso di classe IgG e attivi a temperature pari a quella corporea) o
anticorpi freddi (spesso di classe IgM e attivi
solo in presenza di basse temperature). Gli anticorpi IgG
causano la distruzione dei globuli rossi favorendone l'adesione a cellule del sistema immunitario e soprattutto a livello splenico. Gli anticorpi freddi
invece, di tipo IgM, provocano più frequentemente
emolisi intravascolare, mediata dall'attivazione della cascata
complementare. Interessamento polmonare L'interessamento
polmonare e soprattutto pleurico, è frequentemente presente in corso di LES. La pleurite si associa spesso a versamento essudativo,
solitamente di modesta entità. L'interessamento
polmonare, meno frequente di quello pleurico, è rappresentato principalmente
dalla polmonite lupica acuta e dalla polmonite interstiziale cronica. La polmonite lupica acuta
è caratterizzata dalla presenza di infiltrati infiammatori diffusi, presenti prevalentemente
a livello delle basi polmonari e può associarsi a febbre, dispnea, tosse ed emottisi. Tale
quadro clinico, spesso estremamente grave, richiede trattamenti aggressivi.
Tuttavia, non di rado, si pongono importanti problemi di diagnosi
differenziale rispetto alle forme di polmonite di natura infettiva, favorite,
nei pazienti con LES, dal decadimento delle condizioni generali e dalla
terapia immunosoppressiva. La polmonite
interstiziale cronica invece, più frequente della forma acuta, appare
caratterizzata da infiltrato infiammatorio tipicamente interstiziale,
localizzato a livello delle basi e può evolvere verso la fibrosi. Il pattern funzionale è di tipo
restrittivo, mentre l'aspetto radiologico può essere rappresentato da quadri
caratteristici, come il polmone "a nido d'ape" nelle fasi avanzate
di malattia. Tali quadri si pongono
in diagnosi differenziale con l'interessamento polmonare in corso di altre
patologie autoimmuni, come la sclerodermia.
L'ipertensione
polmonare, pur essendo più frequentemente presente in corso di altre
patologie autoimmuni, non è di raro riscontro in pazienti con LES. Spesso in queste forme non sono evidenziabili
alterazioni parenchimali a livello polmonare o cardiaco. E' invece tipica
l'associazione con il Fenomeno di Raynaud. Nelle forme di LES associate a Sindrome da
anticorpi antifosfolipidi inoltre, non può essere trascurata l'ipotesi di
un'associazione tra ipertensione polmonare ed embolia polmonare. Un quadro molto più raro,
ma caratteristico del LES, è rappresentato dal cosiddetto shrinking lung. Il quadro restrittivo polmonare
presente in questa forma, sembra da attribuirsi non ad alterazioni del
parenchima polmonare, ma all'indebolimento del diaframma che, rimanendo
sollevato, perde la capacità di produrre efficaci escursioni della gabbia
toracica. (20) Manifestazioni gastroenteriche In una
ridotta percentuale di casi, in corso di LES può essere presente
interessamento esofageo. Tale
interessamento si manifesta con disfagia, associata a riduzione della
motilità. Ancor più raramente, in corso di LES possono essere presenti
gastrite ed ulcera gastrica o interessamento intestinale. Tali quadri sono
generalmente di natura iatrogena (in particolare da corticosteroidi), tuttavia
esiste la possibilità di un interessamento di tipo vasculitico dei vasi
tributari di questi organi. Similmente, sono riportati casi di pancreatite in
pazienti con LES, più frequentemente causati dall'uso di corticosteroidi e
molto più raramente da vasculite. L'epatite lupica, invece,
è un quadro che può presentarsi con aumento importante delle transaminasi ed
epatomegalia nelle fasi di attività di malattia. I farmaci immunosoppressori
e i corticosteroidi possono, a loro volta, provocare forme di epatopatia
iatrogena. L'ascite può manifestarsi
in pazienti con LES, per la presenza di sindrome nefrosica in corso di
interessamento renale o nell'ambito di un diffuso interessamento
infiammatorio delle sierose (polisierosite). LES: ASPETTI DIAGNOSTICI Nel E' possibile porre
diagnosi di LES in presenza di almeno 4 di tali criteri, anche se non
contemporaneamente presenti. TABELLA III. Criteri ARA
per la diagnosi di LES
Le fasi precoci della malattia sono spesso caratterizzate da manifestazioni del tutto aspecifiche, come febbre, astenia, dimagrimento, artralgie, mialgie. Talvolta, inoltre, anche in presenza di una o più manifestazioni d'organo |