__________

 

LES

ASPETTI EPIDEMIOLOGICI

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica, ad eziologia sconosciuta e a patogenesi autoimmunitaria. Sul piano clinico, la malattia è caratterizzata dall'interessamento, anche non contemporaneo, di numerosi organi ed apparati e da un decorso talvolta evolutivo, con andamento "relapsing-remitting".

Il LES colpisce prevalentemente donne in età fertile, con un rapporto sesso femminile vs sesso maschile di 9:1. L'età d'insorgenza più frequente della malattia è compresa tra i 25 e i 40 anni. La prevalenza della malattia, inoltre, risulta estremamente variabile nei diversi gruppi etnici; da vari studi epidemiologici infatti, emergono valori da 12,5 su 100.000 abitanti, in Inghilterra, fino a 50,8 a San Francisco o a 67, tra gli indiani Sioux. Le popolazioni più frequentemente colpite appaiono essere quelle del sud-est asiatico e quelle di razza nera.  Negli ultimi anni, la diffusione della malattia nella popolazione generale è risultata in aumento. Tuttavia, questo aumento potrebbe in parte essere legato al miglioramento delle tecniche diagnostiche disponibili, che permettono ad oggi di diagnosticare anche forme di malattia in passato misconosciute.

 

ASPETTI EZIOPATOGENETICI

L'eziologia del LES rimane a tutt'oggi sconosciuta. E' noto tuttavia che, in soggetti geneticamente predisposti, l'azione di uno o più fattori scatenanti, favorisce fenomeni di disregolazione del sistema immunitario che sono alla base della patogenesi della malattia.

La maggior frequenza della malattia nel sesso femminile e nell'età che coincide con il periodo fertile rappresenta un elemento a favore del ruolo degli ormoni sessuali femminili come fattori predisponenti alla comparsa del LES. Tuttavia, il ruolo della terapia estroprogestinica ed in particolare degli estrogeni, come fattori scatenanti del LES, risulta ad oggi controverso. Tradizionalmente, infatti, la somministrazione di estrogeni è stata associata ad aumento del rischio di riacutizzazione di malattia, tuttavia recentemente alcuni studi hanno negato tale ruolo.

Pertanto, in assenza di anticorpi antifosfolipidi, la presenza di LES non rappresenta controindicazione assoluta all’assunzione di estroprogestinici.

I raggi UV, in particolare i raggi UVB, sono in grado di modificare la struttura del DNA. I raggi UV sono in grado, inoltre, di  alterare la funzione linfocitaria, mediante lo stimolo alla produzione di citochine da parte dei cheratinociti cutanei.

Alcuni farmaci (idralazina, isoniazide, α-metildopa, procainamide) possono indurre forme di malattia lupus-like, comunemente note come lupus da farmaci. Tali forme, che tipicamente recedono quando venga interrotta la somministrazione del farmaco, sono caratterizzate da un decorso clinico benigno e dall'assenza di coinvolgimento renale o neurologico. A questo proposito, sono da segnalare forme LES-like da farmaci anti-TNFalfa.  Recentemente, è stata dimostrata l'insorgenza di Lupus Eritematoso cutaneo subacuto (LECS), in soggetti geneticamente predisposti, in seguito all'assunzione di  tiazidi, piroxicam, penicillamina, aldactone, griseofulvina, procainamide.

Fattori predisponenti e fattori scatenanti, come descritto sopra, sono responsabili della perdita di regolazione della risposta immunitaria.

L'espansione di linfociti T autorettivi, con perdita di tolleranza nei confronti del self e l'attivazione policlonale di linfociti B con produzione di autoanticorpi e formazione di immunocomplessi, rappresentano gli aspetti patogenetici fondamentali del LES.

Il LES è caratterizzato dalla produzione di un ampio spettro di autoanticorpi diretti contro antigeni self, non organo-specifici. Le strutture cellulari che rappresentano il bersaglio della produzione di autoanticorpi sembrano divenire accessibili alle cellule del sistema immunitario in seguito al verificarsi di processi apoptotici. E' possibile che il ruolo dei fattori scatenanti possa consistere, in individui geneticamente predisposti, nel facilitare tali fenomeni apoptici. E' stato dimostrato, ad esempio, che alcuni autoantigeni divengono accessibili sulla superficie di cheratinociti apoptotici, dopo esposizione a raggi UV.

Gli autoanticorpi diretti contro strutture nucleari (antinuclear antibody o ANA) sono di gran lunga i più comuni. Il loro significato è tuttavia poco specifico, in quanto potenzialmente presenti in un gran numero di condizioni morbose. Tra gli anticorpi diretti contro strutture nucleari sono individuabili alcune specificità. Gli autoanticorpi anti-DNA presenti in soggetti affetti da LES sono generalmente di tipo IgG e ad alta affinità per il DNA a doppia elica (anti-double stranded DNA o anti-dsDNA). Il gruppo degli anticorpi diretti contro antigeni nucleari estraibili in soluzione salina (extractable nuclear antigens o ENA) è rappresentato da un vasto pannello di autoanticorpi, tra cui: anti-Sm (diretti contro un complesso di ribonucleoproteine nucleari), anti-nRNP (diretti contro altre ribonucleoproteine in parte correlate all'antigene Sm), anti-SSA/Ro e anti-SSB/La (diretti contro antigeni localizzati a livello citoplasmatico e nucleare).

Oltre al vasto gruppo degli ANA, esistono poi anticorpi anticitoplasmatici, tra cui gli anti-proteina P ribosomiale, anticorpi diretti contro antigeni cellulari di superficie (anti-eritrociti, anti-leucociti, anti-piastrine), anticorpi anti-fosfolipidi, che comprendono l'anticoagulante lupico (lupus anticoagulant o LAC) e gli anticorpi anti-cardiolipina.

Gli autoanticorpi possono causare danno attraverso vari meccanismi: danno mediato da immunocoplessi, azione diretta su antigeni di superficie cellulari, interferenza con meccanismi intracellulari.

 Tradizionalmente il LES è considerato una malattia caratterizzata da una patogenesi mediata da immunocomplessi. Tali immunocomplessi, come noto, sono stati dimostrati nel siero di pazienti affetti da LES e nel contesto di vari organi (soprattutto cute e reni). L'ipocomplementemia inoltre, è di frequente riscontro nel siero di tali pazienti e correla con l’attività di malattia, soprattutto  a livello renale. La clearance degli immunocomplessi infine, risulta ridotta nei soggetti affetti da LES. Tale fenomeno risulta essere connesso ad una riduzione dell'affinità del recettore per il frammento cristallizzabile (presente sulla superficie di monociti, macrofagi e granulociti neutrofili) delle IgG. 

Gli autoanticorpi, inoltre,  possono causare danno per azione diretta contro antigeni presenti sulla superficie cellulare di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, con meccanismi di tipo citolitico.

La presenza di linfociti B attivati è stata dimostrata nel sangue periferico di pazienti con LES. I linfociti  B appaiono avere un’aumentata capacità di proliferare  e di secernere spontaneamente immunoglobuline (tra cui gli autoanticorpi). Il livello di produzione di immunoglobuline appare ben correlato con l'attività di malattia. La presenza di ipergammaglobulinemia, come noto, è di frequente riscontro nel siero di soggetti con LES.