14-17 Aprile 2010, Firenze
ASPETTI CLINICI
Il LES è una patologia a carattere sistemico, che può interessare diversi organi ed apparati, anche non contemporaneamente, con una grande variabilità sintomatologica. Le manifestazioni d'esordio della malattia possono consistere in sintomi aspecifici come astenia, dimagrimento e febbre. Le manifestazioni d'organo più frequenti sono invece rappresentate dall'interessamento articolare, di tipo algico o francamente artritico e dall'interessamento muco-cutaneo. Il coinvolgimento renale ed il coinvolgimento neurologico hanno, invece, un importante valore prognostico negativo. Altri interessamenti d'organo caratteristici dei pazienti con LES, sono rappresentati dal coinvolgimento ematologico (anemia, leucopenia, piastrinopenia), pleurico e pericardico.
Interessamento articolare e muscolare
Le manifestazioni articolari rappresentano l'interessamento d'organo più frequente in corso di LES. Le artralgie, in particolare, sono presenti in più del 70% dei casi e possono rappresentare il sintomo d'esordio della malattia. Le artriti invece, hanno tipicamente distribuzione simmetrica, con localizzazione poliarticolare, a livello di piccole e grandi articolazioni. Più frequentemente, tra le grandi articolazioni sono coinvolte polsi e ginocchia, tra le piccole articolazioni le interfalangee prossimali delle mani. Meno frequentemente invece, sono interessate le articolazioni di spalle, gomiti, caviglie e polsi. Tale sintomatologia è frequentemente associata a rigidità mattutina di breve durata. L'aspetto radiologico invece, è caratteristicamente non erosivo. La discrepanza tra sintomatologia (spesso molto grave) e modificazioni articolari rilevabili con metodiche di imaging (spesso molto modeste, aspecifiche o assenti), rappresenta un elemento caratteristico dell'interessamento articolare in corso di LES. Tale aspetto, inoltre, può rivelarsi importante nella diagnostica differenziale con altre patologie con interessamento articolare e, in particolare, con l'artrite reumatoide. In circa il 10-15% dei casi, invece, l'artropatia in corso di LES evolve verso una forma detta S. di Jaccoud, caratterizzata da sublussazioni e deformità articolari gravi. Le sublussazioni di cui sopra, tuttavia, possono essere facilmente ridotte, in quanto non dovute ad anchilosi articolare ma, tipicamente, ad interessamento delle strutture periarticolari. In questo contesto, in una ridotta percentuale di casi, in corso di LES possono verificarsi gravi interessamenti dei tendini, talvolta fino alla rottura.
In una ridotta percentuale di casi di LES (circa il 30%), possono essere presenti anche mialgie e, in un numero ancor minore di casi, miosite. Tale miopatia può essere direttamente correlata alla malattia, oppure essere di origine iatrogena, conseguente all'utilizzo prolungato di corticosteroidi.
Anche la necrosi ossea della testa femorale, associata a grave sintomatologia dolorosa e a limitazione funzionale, può rappresentare una manifestazione correlata ad interessamento vasculitico dei vasi tributari della struttura ossea. Tuttavia l'uso prolungato di corticosteroidi può contribuire allo sviluppo di tale manifestazione.
Interessamento cutaneo
La cute, dopo le articolazioni, rappresenta l'organo più frequentemente interessato in corso di LES. le manifestazioni cutanee sono classicamente distinte in aspecifiche e specifiche/diagnostiche.
Le manifestazioni cutanee aspecifiche, principalmente dovute ad interessamento vasculitico dei vasi cutanei o sottocutanei, sono più frequentemente rappresentate dall'orticaria vasculite e dalla porpora palpabile. I pomfi dell'orticaria vasculite in corso di LES sono tipicamente di lunga durata (48-72 ore). L'esame istopatologico su prelievi bioptici di tali lesioni, rivela aspetti di vasculite leucocitoclastica sostenuta da depositi perivascolari di immunoglobuline e frazioni del complemento. Le lesioni purpuriche invece, tipicamente di piccole dimensioni, si trovano localizzate a livello degli arti inferiori.
L'interessamento vasculitico può determinare inoltre, più raramente, noduli sottocutanei, livedo reticularis, piccoli infarti dermici, ulcere croniche, necrosi, tromoflebiti.
L'alopecia non cicatriziale è un'altra lesione aspecifica che può accompagnare il LES. Tale alopecia è caratterizzata da una distribuzione diffusa o circoscritta alla regione fronto-parietale. I capelli, nell'ambito di queste lesioni, appaiono corti e sottili. L'alopecia non cicatriziale si accompagna alle fasi di attività della malattia e tende a risolversi spontaneamente durante le fasi di remissione.
Le manifestazioni cutanee specifiche e diagnostiche, invece, sono rappresentate dal Lupus Eritematoso cutaneo cronico, subacuto e acuto .
Il Lupus Eritematoso cutaneo cronico è principalmente rappresentato dalla forma discoide (Lupus Eritematoso Discoide o LED). Tale forma si presenta più frequentemente con una o poche lesioni al volto, all'orecchio esterno o al cuoio capelluto o, molto raramente, in corrispondenza delle superfici palmari e plantari (variante localizzata). In una ridotta percentuale di casi, invece, la malattia presenta un numero elevato di lesioni cutanee, localizzate al terzo superiore del tronco e agli arti (variante generalizzata). Il LED si presenta tipicamente con un eritema violaceo, da rallentamento, con una modesta componente infiltrativa. Tale aspetto evolve in un'ipercheratosi detta "a chiodi da tappezziere", per la presenza di formazioni cornee, con aspetto appunto a chiodo, sulla faccia ventrale dei follicoli pilo-sebacei. L'asportazione di tali follicoli, inoltre, risulta tipicamente dolorosa per la presenza di iperalgesia cutanea. Più tardivamente, nell'ambito delle stesse lesioni, può comparire atrofia, con distribuzione centrifuga. Nell'ambito del cuoio capelluto, tale forma assume l'aspetto di alopecia cicatriziale. I pazienti con LED, soprattutto nella variante generalizzata, possono presentare eritema e teleangectasie periungueali associate a microemorragie puntiformi. Tali lesioni possono rappresentare un indice prognostico ed evolutivo di particolare gravità.
I pazienti con LED possono manifestare gravi riacutizzazioni delle manifestazioni cutanee in seguito a fotoesposizione.
Il LED rappresenta la manifestazione iniziale nel 6-10% dei casi di LES. Solo la variante generalizzata di LED può associarsi ad impegno sistemico.
Varianti molto più rare di LE cutaneo cronico, sono rappresentate dal LE discoide ipertrofico o verrucoso (con prevalenza dell'aspetto ipercheratosico), dalla variante tumida (con prevalenza dell'aspetto infiltrativo), dalla forma erosiva, dal chilblain lupus o lupus-gelone (con lesioni infiltrative violacee delle dita delle mani e dei piedi e del volto scatenate dall'esposizione a basse temperature).
Alle manifestazioni cutanee del LED, può associarsi la panniculite lupica, caratterizzata da lesioni nodulari sottocutanee. In corso di LED inoltre, possono manifestarsi lesioni mucosali, più frequentemente a livello del cavo orale. Tale interessamento assume inizialmente aspetto eritematoso, infiltrato, fortemente dolente, con un'evoluzione verso aspetti ipercheratosici periferici e depressione della zona centrale fino all'ulcerazione.
Il Lupus Eritematoso cutaneo subacuto (LECS) si caratterizza per la presenza di piccole lesioni eritematose, desquamanti, localizzate prevalentemente alla superficie estensoria degli arti superiori ed al terzo superiore del tronco (senza interessamento del volto). Tali lesioni tendono ad estendersi progressivamente, evolvendo in 2 possibili varianti morfologiche. La variante papulo-squamosa (o psoriasi-like), è caratterizzata dal confluire delle suddette lesioni a formare aspetti "a reticolato" con forte componente desquamante. La variante anulare-policiclica, invece, è caratterizzata dall'estendersi delle lesioni iniziali, con risoluzione nella zona centrale (aspetto anulare) e tendenza alla confluenza (aspetto policiclico). Il LECS si associa solo raramente a manifestazioni viscerali gravi (interessamento neurologico o renale). Raramente le manifestazioni di LECS possono coesistere con lesioni caratteristiche di LED o Lupus Eritematoso cutaneo acuto. IL LECS inoltre, può associarsi ad altre malattie autoimmuni (S. di Sjogren, Artrite Reumatoide, Tiroidite di Hashimoto), ad alcune malattie dermatologiche ed a neoplasie maligne. Un aggravamento delle manifestazioni cutanee di LECS può verificarsi in seguito a fotoesposizione o stress emotivi.
Il Lupus Eritematoso cutaneo acuto può essere rappresentato più frequentemente da un eritema malare (eritema a farfalla), più raramente da una dermatite eritemato-papulo-maculosa diffusa o dal cosiddetto lupus bolloso. L'eritema malare interessa le regioni zigomatiche, risparmiando tipicamente i solchi naso-genieni. Tale eritema persiste solitamente per periodi brevi (ore o giorni) e scompare permettendo una completa restitutio ad integrum della superficie cutanea. La dermatite eritemato papulo-maculosa invece, è caratterizzata da numerose lesioni eritemato-purpuriche al volto, al terzo superiore del tronco, alla superficie estensoria degli arti ed al dorso delle mani. La variante bollosa infine, interessa soprattutto soggetti di sesso maschile, si presenta con lesioni vescicolo-bollose a livello della parte superiore del tronco e del collo. Tali lesioni possono essere piccole e disposte su un fondo eritemato-edematoso (come nella dermatite erpetiforme) o più ampie ed a contenuto siero-ematico (come nel pemfigoide bolloso). E' necessario ricordare, tuttavia, che lesioni di tipo bolloso possono essere presenti in tutte le forme di LES con interessamento cutaneo.
Il Lupus Eritematoso cutaneo acuto risulta essere fortemente associato alle fasi di riacutizzazione della malattia a livello sistemico.
Interessamento renale
L'impegno renale in corso di LES rappresenta, insieme all'impegno neurologico, un importante indice di gravità di malattia, associato a negatività prognostica ed evolutività del quadro. Esistono tuttavia, ad oggi, terapie in grado di modificare la storia naturale della malattia, soprattutto quando l’intervento è sufficientemente tempestivo.
In questo contesto, il livello di interessamento renale è estremamente variabile e la valutazione mediante studio istopatologico di campione bioptico riveste un'importanza cruciale. Le manifestazioni cliniche dell'interessamento renale in corso di LES, possono essere rappresentate da proteinuria ed ematuria asintomatiche, sindrome nefritica (insufficienza renale acuta, ipertensione arteriosa), sindrome nefrosica (proteinuria, ipoproteinemia, edemi), glomerulonefrite a rapida evoluzione, insufficienza renale cronica.
L'esordio clinico della nefropatia lupica è estremamente variabile. Il paziente può presentare proteinuria asintomatica o ematuria intermittente. In una percentuale abbastanza elevata di casi tuttavia, la manifestazione d'esordio può essere rappresentata dalla sindrome nefrosica; in una percentuale minore di casi invece, dalla sindrome nefritica o dall'insufficienza renale acuta.
La valutazione della gravità dell'interessamento renale si basa tuttavia, come detto, sulla valutazione istopatologica. In base a tale valutazione, si distinguono 6 classi istologiche (vedi TABELLA I)
TABELLA I. Classi istologiche per la valutazione dell'impegno renale in corso di LES
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CLASSI |
Microscopia Ottica |
Microscopia elettronica |
Immunofluorescenza diretta |
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Classe I
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Nessun segno di nefropatia |
Nessun segno di nefropatia |
Nessun segno di nefropatia |
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Classe II |
A. Glomerulonefrite mesangiale B. Glomerulonefrite mesangiale proliferativa |
Depositi granulari mesangiali |
Depositi mesangiali di Ig e C3 |
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Classe III |
Glomerulonefrite proliferativa focale. Lesioni in < 50% dei glomeruli |
Depositi in sede mesangiale e sottoendoteliale |
Depositi di, Ig e C a livello mesangiale e sottoendoteliale |
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Classe IV |
Glomerulonefrite proliferativa diffusa. Lesioni in > 50% dei glomeruli |
Depositi in sede mesangiale, sottendoteliale e sottoepiteliale Presenza di semilune fibrose e necrosi |
Depositi di Ig, C e fibrina a livello mesangiale e sottoendoteliale |
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Classe V |
Glomerulonefrite membranosa. Ispessimento della membrana basale |
Depositi con aspetto di "impronte digitali" |
Depositi di Ig e C sottoepiteliali e intramembranosa |
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Classe VI |
Glomerulosclerosi diffusa. Malattia tubulointerstiziale avanzata
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Le alterazioni dimostrabili a livello istopatologico, si associano spesso ad un certo tipo di manifestazione cliniche. In particolare nelle prime due classi, il paziente può presentare a livello urinario alterazioni modeste (proteinuria lieve e microematuria) o assenti. La funzione renale è generalmente ben conservata. I pazienti con lesioni renali documentate di classe III invece, presentano franca proteinuria e microematuria e, in una ridotta percentuale di casi, sviluppano sindrome nefrosica o insufficienza renale. Non di rado sono evidenziabili ridotti livelli di complemento. I pazienti con lesioni di classe IV presentano aspetti clinici più gravi. Possono essere presenti ipertensione arteriosa e insufficienza renale di grado variabile.
A livello istologico, l'ipercellularità endocapillare, la necrosi fibrinoide, i depositi di materiale ialino, gli infiltrati interstiziali ed altri aspetti morfologici caratteristici, rappresentano validi indici di attività di malattia. La presenza di sclerosi glomerulare, semilune fibrose, fibrosi interstiziale ed atrofia tubulare, rappresentano invece indici di cronicità della malattia. La dimostrazione della presenza di lesioni con caratteristiche di attività, riveste una notevole importanza pratica ai fini della scelta dell'approccio terapeutico, che sarà, in questo caso, tanto più tempestivo ed aggressivo.
L'interessamento renale in corso di LES può essere rappresentato, a livello anatomo-patologico, da lesioni vascolari non dissimili da quelle presenti in corso di ipertensione maligna o porpora trombotica trombocitopenica. Queste lesioni sono caratterizzate da un danno endoteliale e da frequenti occlusioni del vaso.
Interessamento neurologico
Nel LES le manifestazioni neurologiche sono relativamente frequenti e sembrano interessare, anche se in forme subcliniche, oltre il 50% dei pazienti.
Analogamente a quanto ricordato a proposito dell'interessamento renale, l'impegno neurologico in corso di LES è associato ad una prognosi sfavorevole. Anche l'interessamento neurologico, pertanto, richiede una diagnosi quanto mai precoce ed un trattamento aggressivo.
L'impegno neurologico in corso di LES può essere direttamente dovuto al danno causato dalla malattia sul sistema nervoso centrale, essere causato da sindromi sistemiche dovute all'interessamento di altri organi (uremia, ipertensione arteriosa, etc... ), rientrare nell'ambito di una sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria, oppure essere secondario a complicanze infettive della malattia di base (connesse ad esempio alla terapia immunosoppressiva).
La lesione neurologica primitivamente dovuta alla malattia può essere rappresentata da un danno di tipo vasculitico. In questo caso il danno sarebbe dovuto ad eventi ischemici o emorragici direttamente connessi alla vasculite. Più recentemente è stato ipotizzato che alla base delle manifestazioni neuropsichiatriche vi siano alterazioni di flusso verosimilmente sostenute da anticorpi diretti contro cellule neuronali (anticorpi antineuronali) o anticorpi anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor (NR2). Questi ultimi, in particolare, sono stati associati alle disfunzioni cognitive ed alle manifestazioni psichiatriche di LES. La proteina P ribosomiale è un altro anticorpo che è stato dimostrato nel siero di pazienti con manifestazioni di tipo psichiatrico in corso di LES.
In corso di sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria invece, come noto, il danno alla base della lesione neurologica (per lo più di tipo ischemico focale), è di tipo trombotico.
Nel 1999 l'American College of Rheumatology ha proposto una nuova classificazione delle manifestazioni neurologiche in corso di LES (TABELLA II)
TABELLA II. Manifestazioni neurologiche in corso di LES (American College of Rheumatology. 1999)
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Manifestazioni diffuse: stato confusionale acuto psicosi disturbi dell'umore |
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Manifestazioni focali: epilessia ictus cerebri mielite trasversa |
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Disturbi del movimento: corea |
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Neuropatia periferica: sensitivo-motoria mononeurite multipla S. di Guillain-Barrè |
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Neuropatia autonomica |
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Altre manifestazioni: cefalea meningite asettica
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Le manifestazioni di tipo diffuso consistono principalmente in perdita della memoria e delle funzioni cognitive superiori o in psicosi (sindromi ansiose e depressive, forme paranoidi, schizofrenia).
Manifestazione di alterazioni diffuse o focali del SNC (anche di tipo ischemico), appare essere la cefalea, in tutte le sue forme.
Le manifestazioni focali invece, possono rappresentare fenomeni isolati o precedere espressioni cliniche a carattere diffuso. Tra queste l'epilessia risulta essere relativamente frequente, sia come piccolo male che come grande male. Le lesioni dei nervi cranici, con tutte le relative manifestazioni cliniche possibili (disturbi della vista o dell'accomodamento oculare, disturbi dell'udito o dell'equilibrio, paralisi dei muscoli innervati dal faciale, nevralgia trigeminale, etc...), rappresentano altre possibili manifestazioni focali di malattia. L'interessamento del midollo spinale, seppur molto raro, può manifestarsi invece come mielite traversa.
Interessamento cardiaco
L'impegno cardiaco in corso di LES è rappresentato più frequentemente da pericardite e più raramente da endocardite, miocardiopatia o vasculopatia coronarica.
La pericardite, talvolta associata a versamento, può manifestarsi con dispnea e dolore toracico esacerbato dai movimenti e dal respiro ed è documentabile sul piano elettrocardiografico (sopraslivellamento del tratto ST ed inversione delle onde T) ed ecografico (slaminamento, ispessimento dei foglietti pericardici o evidenza di versamento).
L'endocardio può essere interessato da un particolare quadro di endocardite, detta verrucosa atipica (o endocaridte di Libman Sacks). Studi recenti hanno dimostrato un'associazione importante tra questa forma e la presenza di anticorpi antifosfolipidi.
L'interessamento del miocardio può consistere in una miocardite o in alterazioni funzionali. La miocardite, che sembra essere dovuta principalmente ad una vasculite dei piccoli rami delle arterie coronariche, può manifestarsi con tachicardia ed aumento degli enzimi miocardio-specifici ematici e può arrivare a determinare scompenso cardiaco. Le alterazioni funzionali invece, sono rappresentate principalmente da turbe del ritmo o della funzione meccanica cardiaca, in assenza di segni evidenti di flogosi. La vasculite dei vasi coronarici può determinare ischemie regionali del tessuto miocardico. L'aspetto istopatologico delle lesioni è frequentemente di tipo aterosclerotico e, non raramente, trombotico, soprattutto in corso di S. da anticorpi antifosfolipidi secondaria.
Interessamento ematologico
Le manifestazioni ematologiche di frequente riscontro in corso di LES, consistono principalmente nella presenza di anemia, leucopenia, piastrinopenia.
Tali elementi rappresentano non di rado la manifestazione d'esordio della malattia.
Inoltre, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia, rappresentano un buon indice del livello di attività della malattia, in quanto espressione dei danni dovuti alla flogosi a livello midollare (sulla produzione delle cellule ematiche) e a livello periferico (sulla sopravvivenza delle cellule ematiche).
L'anemia si manifesta in più del 50% dei pazienti con LES. Una notevole percentuale di questi pazienti presenta un'anemia normocitico-normocromica dovuta a deficit dell’emopoiesi a livello midollare secondaria allo stato flogistico. E’ stata anche dimostrata un’anemia da flogosi cronica, dovuta soprattutto all'impossibilità di trasferire efficacemente il ferro agli eritrolasti. Quest'ultimo fenomeno sembra essere dovuto all'aumentato assorbimento del ferro da parte dei macrofagi, stimolato dalle citochine infiammatorie. Più raramente, in corso di LES, si verifica la presenza di anemia microcitico-ipocromica, propriamente ferro-carenziale. Tale forma, se presente, deve far temere un sanguinamento in atto a livello gastroenterico, potenzialmente riconducibile a forme ulcerative da steroidi o abuso di FANS. La forma più caratteristica e temibile in corso di LES, tuttavia, è l'anemia emolitica autoimmune. Tale forma è dovuta all'azione diretta di distruzione dei globuli rossi da parte della malattia, attraverso meccanismi anticorpo-mediati. L'aumento dei reticolociti, la diminuzione dell'aptoglobina e l'aumento della bilirubina indiretta e dei livelli di LDH circolanti, sono elementi caratteristici della forma di origine emolitica. L'elemento diagnostico fondamentale, tuttavia, è rappresentato dalla positività del Test di Coombs. Tale test mette in evidenza la presenza di anticorpi o frazioni del complemento legate alla superficie dei globuli rossi. Gli autoanticorpi diretti contro i globuli rossi possono essere anticorpi caldi (spesso di classe IgG e attivi a temperature pari a quella corporea) o anticorpi freddi (spesso di classe IgM e attivi solo in presenza di basse temperature). Gli anticorpi IgG causano la distruzione dei globuli rossi favorendone l'adesione a cellule del sistema immunitario e soprattutto a livello splenico. Gli anticorpi freddi invece, di tipo IgM, provocano più frequentemente emolisi intravascolare, mediata dall'attivazione della cascata complementare.
Interessamento polmonare
L'interessamento polmonare e soprattutto pleurico, è frequentemente presente in corso di LES.
La pleurite si associa spesso a versamento essudativo, solitamente di modesta entità.
L'interessamento polmonare, meno frequente di quello pleurico, è rappresentato principalmente dalla polmonite lupica acuta e dalla polmonite interstiziale cronica.
La polmonite lupica acuta è caratterizzata dalla presenza di infiltrati infiammatori diffusi, presenti prevalentemente a livello delle basi polmonari e può associarsi a febbre, dispnea, tosse ed emottisi. Tale quadro clinico, spesso estremamente grave, richiede trattamenti aggressivi. Tuttavia, non di rado, si pongono importanti problemi di diagnosi differenziale rispetto alle forme di polmonite di natura infettiva, favorite, nei pazienti con LES, dal decadimento delle condizioni generali e dalla terapia immunosoppressiva.
La polmonite interstiziale cronica invece, più frequente della forma acuta, appare caratterizzata da infiltrato infiammatorio tipicamente interstiziale, localizzato a livello delle basi e può evolvere verso la fibrosi. Il pattern funzionale è di tipo restrittivo, mentre l'aspetto radiologico può essere rappresentato da quadri caratteristici, come il polmone "a nido d'ape" nelle fasi avanzate di malattia. Tali quadri si pongono in diagnosi differenziale con l'interessamento polmonare in corso di altre patologie autoimmuni, come la sclerodermia.
L'ipertensione polmonare, pur essendo più frequentemente presente in corso di altre patologie autoimmuni, non è di raro riscontro in pazienti con LES. Spesso in queste forme non sono evidenziabili alterazioni parenchimali a livello polmonare o cardiaco. E' invece tipica l'associazione con il Fenomeno di Raynaud. Nelle forme di LES associate a Sindrome da anticorpi antifosfolipidi inoltre, non può essere trascurata l'ipotesi di un'associazione tra ipertensione polmonare ed embolia polmonare.
Un quadro molto più raro, ma caratteristico del LES, è rappresentato dal cosiddetto shrinking lung. Il quadro restrittivo polmonare presente in questa forma, sembra da attribuirsi non ad alterazioni del parenchima polmonare, ma all'indebolimento del diaframma che, rimanendo sollevato, perde la capacità di produrre efficaci escursioni della gabbia toracica. (20)
Manifestazioni gastroenteriche
In una ridotta percentuale di casi, in corso di LES può essere presente interessamento esofageo. Tale interessamento si manifesta con disfagia, associata a riduzione della motilità. Ancor più raramente, in corso di LES possono essere presenti gastrite ed ulcera gastrica o interessamento intestinale. Tali quadri sono generalmente di natura iatrogena (in particolare da corticosteroidi), tuttavia esiste la possibilità di un interessamento di tipo vasculitico dei vasi tributari di questi organi. Similmente, sono riportati casi di pancreatite in pazienti con LES, più frequentemente causati dall'uso di corticosteroidi e molto più raramente da vasculite.
L'epatite lupica, invece, è un quadro che può presentarsi con aumento importante delle transaminasi ed epatomegalia nelle fasi di attività di malattia. I farmaci immunosoppressori e i corticosteroidi possono, a loro volta, provocare forme di epatopatia iatrogena.
L'ascite può manifestarsi in pazienti con LES, per la presenza di sindrome nefrosica in corso di interessamento renale o nell'ambito di un diffuso interessamento infiammatorio delle sierose (polisierosite).